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Nov 22, 2023

Un problema pútrido: ¿ciclo de la urea astrocítica en el alzhéimer?

01 Jul 2022 ¿Qué determina si los astrocitos juegan un papel beneficioso o perjudicial?

01 de julio de 2022

¿Qué determina si los astrocitos juegan un papel beneficioso o perjudicial en la enfermedad de Alzheimer? Seguramente es complicado, pero un estudio publicado en línea en Cell Metabolism el 10 de junio atribuye parte de la culpa al metabolismo de la urea de las células, una vía bioquímica que desintoxica el amoníaco. Investigadores dirigidos por Justin Lee en el Instituto de Ciencias Básicas, Daejeon, y Hoon Ryu en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Corea, Seúl, ambos en la República de Corea, encontraron que la descomposición de Aβ en los astrocitos produce amoníaco, lo que alimenta el ciclo de la urea. y la creación de productos secundarios tóxicos, en particular el apestoso compuesto orgánico putrescina. El exceso de putrescina se convierte en el neurotransmisor inhibitorio GABA, lo que frena la transmisión sináptica y deteriora la memoria. En un modelo de ratón con amiloidosis, el bloqueo de la producción de putrescina redujo los niveles de GABA a niveles normales y rescató el aprendizaje y la memoria.

Sagar Gaikwad, de la rama médica de la Universidad de Texas en Galveston, calificó el estudio de importante. "Una comprensión más profunda del metabolismo de la urea en los astrocitos reactivos puede resultar fundamental para comprender los mecanismos de la neurodegeneración", escribió (comentario completo a continuación).

Anteriormente, Lee y sus colegas informaron que los astrocitos reactivos en ratones con amiloidosis bombean GABA. La supresión de la producción de GABA rescató la memoria y la excitabilidad sináptica. En el cerebro con AD, este grupo también encontró que el GABA astrocítico estaba elevado (noticias de la conferencia de noviembre de 2012; noticias de julio de 2014). Otro trabajo ha registrado un exceso de poliaminas como la arginina y la putrescina en el cerebro con AD (noticias de mayo de 2021; noticias de mayo de 2021; Polis et al., 2021).

De A β a GABA . En los astrocitos de ratón, la autofagia descompone Aβ en aspartato y amoníaco (NH3); estos alimentan el ciclo de la urea y producen un exceso de putrescina, que a su vez se convierte en GABA. [Cortesía de Ju et al., Cell Metabolism.]

Para descubrir qué había detrás de este exceso de GABA, el primer autor Yeon Ha Ju del IBS aisló astrocitos primarios de las cortezas de ratones neonatales de tipo salvaje. Debido a que los precursores bioquímicos de la putrescina, la arginina y la ornitina, son parte del ciclo de la urea, Ju y sus colegas examinaron cómo cambiaba este ciclo en respuesta a Aβ. En los astrocitos expuestos a Aβ42 oligomérico sintético 1 μM durante cinco días, el ciclo de la urea se aceleró dos veces. En particular, la enzima ornitina descarboxilasa 1 (ODC1) se elevó, convirtiendo la ornitina en putrescina en lugar de su producto final normal, el glutamato.

¿Cómo impulsó Aβ el ciclo de la urea? Las células tratadas con Aβ acumularon aspartato y amoníaco, los cuales alimentan el ciclo. La inhibición de la autofagia redujo la cantidad de estos metabolitos a niveles casi de control, lo que sugiere que la degradación autofágica de Aβ produce los productos de desecho tóxicos que impulsan el ciclo.

La supresión de las enzimas del ciclo de la urea, particularmente ODC1, utilizando ARN de horquilla corta redujo a la mitad la cantidad de putrescina y devolvió el GABA a los niveles observados en los astrocitos de control. Además, la inhibición de ODC1 suprimió el peróxido de hidrógeno (H2O2), un subproducto tóxico de la producción de GABA que contribuye al estrés oxidativo. También redujo el amoníaco, otro subproducto de la producción de GABA. Eso sugirió la existencia de un circuito de retroalimentación tóxico en respuesta a Aβ, donde la síntesis de putrescina y GABA produce amoníaco que impulsa aún más el ciclo.

Aβ aumenta la putrescina. En el hipocampo de ratón de tipo salvaje (izquierda), casi no hay ornitina descarboxilasa 1 (verde), pero en los astrocitos reactivos de los ratones APP/PS1 (derecha), la enzima que produce la putrescina está altamente expresada. [Cortesía de Ju et al., Cell Metabolism.]

¿Sucedería esto en vivo? En los ratones de tipo salvaje, la inmunotinción casi no reveló ODC1, pero en los astrocitos reactivos del hipocampo de los ratones APP/PS1, la enzima era abundante. Al igual que en los astrocitos cultivados, la inhibición del ODC1 astrocítico con shRNA devolvió la putrescina y el GABA a los niveles normales. También calmó a los astrocitos, como se ve por una menor expresión del marcador inflamatorio GFAP y un retorno a una forma celular homeostática con procesos más cortos. La transmisión sináptica se recuperó y los ratones aprendieron tan bien como los de tipo salvaje en el laberinto en Y, una medida de la memoria espacial a corto plazo. En la prueba de evitación pasiva, una medida de la memoria espacial a largo plazo, el tratamiento mejoró el rendimiento, pero no volvió a los niveles de tipo salvaje, informaron los científicos.

"Con base en nuestros hallazgos, proponemos que la inhibición de ODC1 convierte a los astrocitos reactivos tóxicos en astrocitos desintoxicantes de Aβ en la EA", escribieron los autores.

Sorprendentemente, cuatro semanas después del silenciamiento de ODC1, los ratones tenían aproximadamente la mitad de placas neuríticas que los ratones APP/PS1 no tratados. Los experimentos en astrocitos cultivados mostraron que la inhibición de ODC1 suprimía la escisión amiloidogénica de la proteína precursora de amiloide y favorecía la escisión no amiloidogénica. El mecanismo no está claro.

Pero, ¿son estos hallazgos relevantes para la DA? El coautor Junghee Lee de la Universidad de Boston tiñó astrocitos reactivos en EA post mortem y controló hipocampos para enzimas del ciclo de la urea. Al igual que en los ratones, ODC1 estaba muy elevado en la EA, unas 2,5 veces más que en el cerebro de control.

ODC1 podría ser un objetivo terapéutico potencial, sugieren los autores. Existe un inhibidor farmacológico de ODC1, la difluorometilornitina (DFMO), y se está evaluando en ciertos tipos de cáncer, pero es bastante tóxico. Los datos sugieren la necesidad de desarrollar mejores estrategias de inhibición de ODC1, como inhibidores de moléculas pequeñas u oligos antisentido, señalan los autores.

M. Kerry O'Banion del Centro Médico de la Universidad de Rochester, Nueva York, dijo que el estudio cuenta una historia convincente, pero advirtió que la situación en el cerebro con Alzheimer es más complicada que en estos sistemas modelo. Por ejemplo, se sabe que la neuroinflamación afecta el metabolismo de los astrocitos y puede cambiar el panorama. Gaikwad estuvo de acuerdo en que otros factores, como la tau patológica, el estrés oxidativo y el envejecimiento, pueden estar influyendo en los astrocitos en el cerebro con AD. Sugirió probar si los cambios en el metabolismo de la urea de los astrocitos se relacionan con la senescencia, que previamente descubrió que contribuían a la neurotoxicidad en la EA (noticias de julio de 2021).—Madolyn Bowman Rogers

En este importante estudio, Ju et al. mostró que, en condiciones normales, el metabolismo de la urea astrocítica no es cíclico y que se vuelve cíclico en los astrocitos reactivos tras la exposición al estrés celular, es decir, Aβ.

Es bien sabido que ante la exposición a estímulos patológicos, los astrocitos se vuelven reactivos y eliminan agregados proteicos. Sin embargo, el estrés celular crónico por Aβ y la exposición patológica a Tau conducen a una sobreactivación y las células se convierten en astrocitos reactivos neurotóxicos. El estudio actual es muy relevante porque los astrocitos reactivos se encuentran ampliamente en muchas enfermedades neurodegenerativas humanas, incluida la EA (Liddelow et al., 2017).

En este contexto, nosotros y otros demostramos que la senescencia de los astrocitos está relacionada con la pérdida de la función beneficiosa y la ganancia de la función neurotóxica que contribuye a la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal (Gaikwad et al., 2021; Cohen y Torres, 2019). Sería interesante entender si el metabolismo de la urea cíclica está relacionado con la astrosenescencia y la patología cerebral con EA.

Además, los autores demostraron que la ornitina descarboxilasa-1 astrocítica (ODC1) es una importante enzima aguas arriba para la producción excesiva de GABA, el subproducto del ciclo de la urea que causa neurotoxicidad. Usando DFMO (difluorometilornitina) para la inhibición de ODC1, demostraron que la inhibición de ODC1 mejora las alteraciones del comportamiento en un modelo de ratón con AD.

Hubiera sido mejor si los autores también hubieran investigado si otros factores de estrés celular, como la exposición a tau patológica, el estrés oxidativo y el envejecimiento, también podrían influir en los astrocitos de la misma manera.

El estudio también tiene muchas limitaciones, como el uso de DFMO como inhibidor de ODC1 (se ha demostrado que DFMO tiene actividades no específicas, efectos secundarios de DFMO, desafíos en la inhibición a largo plazo de ODC1). Se justifican estudios futuros para desarrollar inhibidores específicos de ODC1.

En conclusión, el estudio de Ju et al. proporciona una mejor comprensión de la participación del metabolismo de los astrocitos y la urea en la fisiopatología de la EA. Una comprensión más profunda del metabolismo de la urea en los astrocitos reactivos puede resultar fundamental para comprender los mecanismos de la neurodegeneración.

Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC, Wilton DK, Frouin A, Napier BA, Panicker N, Kumar M, Buckwalter MS, Rowitch DH , Dawson VL, Dawson TM, Stevens B, Barres BA. Los astrocitos reactivos neurotóxicos son inducidos por microglía activada . Naturaleza. 2017 26 de enero; 541 (7638): 481-487. Epub 2017 18 de enero PubMed.

Gaikwad S, Puangmalai N, Bittar A, Montalbano M, Garcia S, McAllen S, Bhatt N, Sonawane M, Sengupta U, Kayed R. La liberación de HMGB1 inducida por oligómero de Tau contribuye a la senescencia celular y la neuropatología relacionada con la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal . Cell Rep. 2021 Jul 20;36(3):109419. PubMed.

Cohen J, Torres C.Senescencia de astrocitos: evidencia y significado . Célula de envejecimiento. 2019 junio; 18 (3): e12937. Epub 2019 27 de febrero PubMed.

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