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Nov 08, 2023

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Informes científicos volumen 12,

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 11371 (2022) Citar este artículo

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El oxígeno singlete (1O2), una de las especies más buscadas en las reacciones químicas oxidativas y la terapia fotodinámica del cáncer, se activa y neutraliza en la atmósfera y las células vivas. Es esencial ver "cuándo" y "dónde" se produce y se entrega el 1O2 para comprenderlo y utilizarlo. Existe una demanda creciente de herramientas de sensores moleculares para capturar, almacenar y suministrar 1O2, controlado por estados de singlete y triplete ligeros y diseñados, que indican el estado de captura y liberación de 1O2. Aquí, demostramos el potencial sobresaliente de una molécula donante-aceptora de electrones basada en aminocumarina-metilantraceno (1). Las mediciones espectroscópicas confirman la formación de un endoperóxido (1-O2) que no es muy fluorescente y es notablemente diferente de las moléculas sensoras de 1O2 notificadas anteriormente. Además, la fotoexcitación del tinte en 1-O2 desencadena un aumento de la fluorescencia por el reordenamiento oxidativo y una liberación competitiva de 1O2. La capacidad única de 1 allanará el camino para la utilización controlada espacial y temporalmente de 1O2 en diversas áreas, como reacciones químicas y fototerapias.

El oxígeno singlete (1Δg) (1O2), el estado excitado más bajo del oxígeno molecular, es un miembro esencial de la familia de especies reactivas de oxígeno (ROS) y un intermediario activo en diversas reacciones químicas y biológicas1,2,3,4,5. La producción descontrolada de 1O2 provoca la degradación indeseable de los materiales y la progresión de la enfermedad inducida por el estrés oxidativo. Por lo tanto, la generación y detección controladas y localizadas de 1O2 son esenciales y beneficiosas para utilizar 1O2 en reacciones químicas y biológicas arbitrarias.

La detección de 1O2 es importante para detectar y controlar sus reacciones, como en la PDT para matar células cancerosas o en la síntesis de productos químicos finos1,2,3,4,6. La detección fluorogénica es uno de los métodos más eficientes para la detección de 1O2 debido a su alta sensibilidad5,7. Uno de los sensores de fluorescencia de 1O2 más prometedores se basa en un sistema receptor fluoróforo-espaciador-1O2. El resto de antraceno a menudo se elige como un excelente receptor debido a su alta selectividad y reactividad hacia 1O28. Dichos sensores no son fluorescentes antes de reaccionar con 1O2 debido a la eficiente transferencia de electrones intramolecular (PET) fotoinducida. La cicloadición entre 1O2 y un sensor produce un endoperóxido, bloqueando el PET y liberando la emisión5.

Además de la detección de 1O2, la demanda de captura y liberación controlada de 1O2 también se ha estudiado significativamente en diversas áreas de la biología1,2,3 y la química4. Sin embargo, es un desafío producirlo en el microambiente tumoral hipóxico1,2,3. Este desafío se examina mediante la liberación inducida por estímulos de 1O29,10,11,12,13,14,15,16. Convencionalmente, el 1O2 se liberaba calentando endoperóxidos de acenos o piperidonas10,11,12,13,14. Fudikar et al. desarrolló un endoperóxido de dipiridilantraceno y liberó 1O2 bajo un disparador químico13. Úcar et al. demostraron una liberación inducida por estímulo químico de dos pasos de 1O2 a partir de endoperóxido de naftaleno14. La liberación de 1O2 fototrigerada también se informa mediante la fotoexcitación en la parte de antracenilo del endoperóxido, aunque se utilizó la luz de alta energía del láser de 282 nm16. A pesar de que se informaron muchas moléculas de sensor de 1O217,18,19,20,21, el sensor muestra una captura, almacenamiento y suministro inesperados de 1O2, lo que indica los estados de captura y liberación con una mejora de la intensidad de fluorescencia > 50 veces desde la forma DA hasta la forma enjaulada y el endoperóxido.

Aquí, el presente estudio demuestra el sistema de díada molecular que atrapa químicamente, libera ópticamente y detecta de manera eficiente el 1O2 de una manera controlada temporalmente. Se identifica que una molécula ligada a aminocumarina-metil antraceno (1) atrapa 1O2 para formar el endoperóxido (1-O2). Sorprendentemente, el 1-O2 no es tan fluorescente como las moléculas de sonda de 1O2 fluorogénicas disponibles comercialmente con un resto de antracenilo. En el presente estudio se indica que los orbitales moleculares únicos y los niveles de energía de excitación de triplete de 1-O2 ofrecen una naturaleza fluorescente débil. Un estímulo de luz UV o NIR adicional desencadena la formación de un compuesto altamente fluorescente. También confirmamos que el 1-O2 libera 1O2 por fotoexcitación en la molécula de tinte, la cumarina, por excitación de uno o dos fotones (infrarrojo cercano, NIR). Los estados excitados únicos se originan en el resto aminometil antracenilo en 1-O2, lo que hace que la captura, el almacenamiento y la liberación eficientes de 1O2 con detección de fluorescencia se puedan lograr mediante la excitación de uno o dos fotones. Estos fenómenos únicos se verifican mediante mediciones espectroscópicas, que incluyen RMN y EPR, y cálculos de la teoría funcional de la densidad (DFT).

Todos los productos químicos utilizados en esta investigación fueron de grado analítico y se utilizaron tal como se recibieron, a menos que se indique lo contrario. El carbonato de potasio (K2CO3), el yoduro de potasio (KI), el ácido clorhídrico (HCl) y la azida de sodio (NaN3) se obtuvieron de FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Japón. 7-amino-4-metilcumarina, 7-etilamino-4-metilcumarina, 9-clorometilantraceno, 9-metilantraceno, tetrakis(4-carboxifenil)porfirina (TCPP) y rosa de bengala (RB) de Tokyo Chemical Industry (TCI) ), Japón. Obtuvimos 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMP) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO) de Sigma Aldrich, EE. UU. SOSG se obtuvo de Sigma y sensor SiDMA de DOJINDO, Japón. Todos los disolventes eran de grado reactivo y de FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, Japón.

Los espectros de absorción se registraron con un espectrofotómetro UV-visible Evolution 220 (ThermoFisher Scientific), y los espectros de fluorescencia (FL) se registraron con un espectrofluorómetro Hitachi F-4500 FL. Las mediciones de RMN se realizaron utilizando espectrómetros Agilent Unity INOVA 500 o JEOL ECX-400. Las mediciones de EPR de onda continua se llevaron a cabo utilizando un espectrómetro Bruker EMXplus. Para la fotoirradiación de muestras, utilizamos un láser verde DPSS de 532 nm (Shanghai Dream Laser Technology), una lámpara de xenón/mercurio (Hamamatsu Photonics KK, Japón) o un láser de femtosegundo de 800 nm (Coherent Mira 900, el ancho de pulso es de 140 fs ). Para variar la potencia se utilizó el láser de 404 nm (Thorlabs, 600 mW) con filtros de densidad neutra.

1 se preparó y caracterizó de acuerdo con el procedimiento informado con una ligera modificación20. Se disolvieron 7-amino-4-metilcumarina (0,175 g, 1,00 mmol) y 9-clorometilantraceno (0,227 g, 1,00 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Luego, se añadió DBU (304 mg, 2,00 mmol) a la solución y la mezcla de reacción se agitó a 82 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua en exceso, lo que proporcionó un residuo amarillo. El pH de la solución se ajustó a ~ 6–7 usando aq. HCl. El residuo se filtró y se secó. El polvo amarillo se volvió a disolver en THF caliente y luego se reprecipitó agregando un exceso de tolueno, y el residuo se filtró y se lavó con tolueno y luego con acetona para dar un polvo amarillo pálido (0,332 g, 92%). λmáx (DMF): 354, 370, 389 nm. 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,50 (1H), 8,21 (2H), 8,05 (2 H), 7,57–7,40 (m, 5H), 6,74 (1H), 6,58 (1H), 6,02 (s , 1H), 5,21 (2H), 4,30 (1H), 2,40 (3H).

2 se preparó según el proceso siguiente.

Se disolvieron 7-(etilamino)-4-metilcumarina (0,10 g, 0,49 mmol) y 9-clorometilantraceno (0,16 g, 0,73 mmol) en 10 ml de DMF. Luego, se añadieron a la solución K2CO3 (47 mg, 2,9 mmol) y yoduro de potasio (5 mg, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua en exceso, lo que proporcionó un residuo amarillo. El pH de la solución se ajustó a ~ 6–7 usando aq. HCl. El residuo se filtró y se secó. El polvo amarillo se volvió a disolver en THF caliente y luego se volvió a precipitar añadiendo un exceso de tolueno, y el residuo se filtró y se lavó con tolueno y luego con acetona para dar un polvo amarillo pálido (0,10 g, 51%). λmáx (DMF): 354, 370, 389 nm. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ = 8,52 (s, 1H; Ar–H), 8,14–8,16 (d, 2H; Ar–H), 8,05–8,07 (d, 2H; Ar–H), 7,55–7,48 (m, 5H; Ar–H), 6,95–6,98 (dd, 1H; Ar–H), 6,91–6,92 (d, 1H; Ar–H), 6,05 (s, 1H; alílico), 5,37 (s, 2H ; N-CH2), 3,06–3,10 (q, 2H; N-CH2), 2,42 (s, 3H; CH3), 0,77–0,80 (t, 3H; CH3).

Una solución de muestra de una molécula sensora (1 ó 2; 10,0 μM) y un fotosensibilizador (5,00 μM) en DMF se fotosensibilizó bajo excitación selectiva con fotosensibilizador. La solución de muestra que contenía RB se irradió con un láser de onda continua de 532 nm (DPSS, 50 mW). El que contenía TCPP se iluminó con una lámpara de xenón equipada con un filtro de paso de banda de 410–430 nm o un láser de onda continua de 404 nm (Thorlabs, 70 mW). La solución de muestra se irradió con una lámpara LED UV (Asahi-spectra. Co. CL) (365 nm, banda de 10 nm, 1,0 mW cm-2). Los espectros FL y de absorción se registraron antes y después de la irradiación.

Se mezclaron 2,0 mM de 1 y 1,0 mM de RB en 800 μL de DMF (grado HPLC) y se iluminaron con un láser de diodo verde (532 nm, 50 mW, 10 min). La mezcla de reacción se sometió a un sistema de HPLC (Agilent 1220) equipado con una columna C18-MS-II (Nacalai; 4,6 mm DI × 250 mm) usando DMF como eluyente. Se recogió la fracción con el tiempo de retención máximo de 2,8 min y se eliminó el disolvente al vacío en la oscuridad. Se añadió DMSO-d6 y se midió mediante un espectrómetro de RMN. Rendimiento 86% (estimado a partir del perfil de HPLC). λmax (DMF): 354 nm, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,53–7,56 (m, 4 H), 7,49 (s, 1H), 7,31–7,33 (m, 4H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,50 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).

La mezcla de reacción sin la separación por HPLC también se midió para comparación. Y luego, las soluciones de muestra se irradiaron con una lámpara LED UV (Asahi-spectra. Co. CL) (365 nm, banda de 10 nm, 1,0 mW cm-2, 10 min) y se midieron nuevamente con el espectrómetro de RMN. Los resultados se muestran en las figuras S6 y S7.

Se estima que el rendimiento cuántico de fotoliberación de oxígeno singlete es del 1,6 % en función del número de fotones absorbidos (320 nmol) y el 1O2 detectado (10,0 nmol × 50 % = 5,00 nmol). El número de fotones absorbidos se calculó en función de la luz inducida y la absorbancia de la solución de muestra después de la fotosensibilización de RB. El 1O2 detectado en mol se calculó en función del 1 usado (10 μM, 0,50 ml) y la relación de cambio de señal de TEMP para ser TEMPO (50 %).

Una solución de muestra de 1 (10,0 μM) y un fotosensibilizador (5,00 μM) en DMF se fotosensibilizó bajo excitación selectiva con fotosensibilizador. La solución de muestra que contenía RB se irradió con un láser de onda continua de 532 nm (50 mW). Luego, se agregó SOSG (10 μM) y la solución de muestra se irradió con una lámpara LED UV (Asahi-spectra. Co. CL) (365 nm, banda de 10 nm, 1 mW cm-2). Antes de agregar SOSG, la solución se purgó con argón (50 mL/min, 20 min) para la condición de ausencia de oxígeno. Los espectros FL y de absorción se registraron antes y después de la irradiación.

Una solución de muestra que contenía 1 (10,0 μM) y rosa de bengala (10,0 μM) en DMF se irradió con un láser verde de 532 nm (50 mW) para la generación fotosensibilizada de 1O2. Los espectros de absorción y FL de la muestra (250 μL en cubeta de 5 mm de paso óptico) se registraron antes y después de 30 min de la fotosensibilización. Luego, la solución de muestra se irradió con un láser fs de 800 nm (Coherent Mira 900) durante 40 min, y los espectros de absorción y FL se registraron cada intervalo de 5 min. El rendimiento cuántico de FL de las muestras se estimó mediante una estimación relativa del rendimiento cuántico de FL utilizando la cumarina 120 como referencia. Se realizó un experimento de control para comparar el factor de mejora mediante el registro de los espectros FL de la solución de muestra equivalente después de la fotosensibilización, que se mantuvo en la oscuridad.

Una solución de muestra de una molécula sensora (1 ó 2; 10,0 μM) y un fotosensibilizador (5,00 μM) en DMF se fotosensibilizó bajo excitación selectiva con fotosensibilizador. La solución de muestra que contenía RB se irradió con un láser de onda continua de 532 nm (DPSS, 50 mW). El que contenía TCPP se iluminó con una lámpara de xenón equipada con un filtro de paso de banda de 410–430 nm o un láser de onda continua de 404 nm (Thorlabs, 70 mW). La solución de muestra se irradió con una lámpara LED UV (Asahi-spectra. Co. CL) (365 nm, banda de 10 nm, 1,0 mW cm-2). Los espectros FL y de absorción se registraron antes y después de la irradiación.

Las estructuras moleculares y las energías de los electrones se optimizaron y obtuvieron mediante el paquete Gaussian1622 utilizando el nivel de teoría ub3lyp/6–311 ++ G**23,24. Se realizaron análisis de orbitales moleculares para los orbitales de transición natural25 usando las palabras clave "Pop = (NTO,SaveNTO)" y "Density = (Check,Transition = n)" después de realizar los cálculos de TD-DFT.

La generación de 1O2 se controló indirectamente mediante el uso de una sonda giratoria TEMP que sufre oxidación por 1O2 para formar TEMPO activo para EPR. Las condiciones de medición se optimizaron evaluando la fotosensibilización de RB en presencia de TEMP. Para ello, se añadieron 5 mM de TEMP a 5,00 µM de RB en DMF. La solución se irradió con una lámpara de xenón equipada con un filtro de paso largo > 480 nm durante 30 min (50 mW a 532 nm). Después de la fotosensibilización, los espectros EPR de la solución de muestra se registraron utilizando la frecuencia de banda X de microondas (9,79 GHz) a una potencia de 1 mW cm−2. Para comprobar la posibilidad de generar 1O2 bajo iluminación UV, se iluminó 1 o RB con una lámpara UV con un máximo de emisión a 365 nm, a 2,0 mW cm−2 durante 10 min en presencia de 5,00 mM de TEMP.

Para examinar la liberación de 1O2 activada por UV, se irradió una solución de muestra que contenía 1 (10 μM) y RB (5 μM) con una lámpara de xenón equipada con un filtro de paso largo > 480 nm durante 30 min (50 mW a 532 nm) . Después de la fotosensibilización y la generación del complejo intermedio, se agregaron 5 mM de TEMP a la solución de muestra y se registraron los espectros de EPR antes y después de 10 min de iluminación UV (365 nm, trayectoria de banda de 10 nm, 2 mW cm-2). Se realizó un experimento de control iluminando una solución de muestra que contenía 1 (10 μM) y RB (5 μM) y 5 mM de TEMP con luz UV (UV, 2 mW cm−2 a 365 nm).

El factor de mejora de las señales EPR se determinó asumiendo que la formación de TEMPO en presencia de TEMP y RB sin 1 es del 100% (Fig. S7).

La molécula donante-aceptora de electrones basada en antraceno que posee un cromóforo de cumarina (1) (Fig. 1a) se sintetizó mediante una reacción de un solo paso que comenzó a partir de 7-amino-4-metilcumarina y 9-clorometilantraceno, y se caracterizó por los métodos espectroscópicos que incluyen Espectrometría de RMN (ver la sección "Métodos"). Primero, confirmamos que 1 no es fluorescente debido a la transferencia de electrones intramoleculares desde el resto de antraceno al resto de cumarina de 119,20. 1 reacciona con el 1O2 generado por la fotosensibilización de la Rosa de Bengala (RB) con luz verde para formar un endoperóxido moderadamente fluorescente 1-O2 (Fig. 1). La formación de 1-O2 se confirmó mediante mediciones de RMN 1D y 2D en el producto aislado de la reacción. Los espectros de RMN nos ayudan a confirmar la formación de 1-O2. El cambio de campo alto de las señales correspondientes al resto de antracenilo indicó la ruptura de la gran conjugación pi debido a la formación de endoperóxido, sin cambiar las señales al resto de cumarina (Figs. S6 y S7). La correlación observada respalda aún más esta asignación entre las señales en los espectros NOESY (Fig. S7). Una de las correlaciones características se observa entre 4,50 ppm y 6,86 ppm de los protones de metileno y el protón unido al átomo de nitrógeno. Además, una correlación entre 4,50 ppm y 7,53–7,56 ppm de los protones de metileno y los protones en el resto de antracenilo evidencia la justificación de la atribución que se muestra en la Fig. S6.

Captura y detección fluorogénica fotoinducida y liberación de 1O2. (a) Esquemas de las reacciones de dos pasos de 1 y 1O2. La imagen molecular 3D muestra una estructura optimizada por DFT. (b) Espectros de absorción de una solución que contiene 1 (10 µM) y RB (5,0 µM) en DMF antes (línea negra) y después de cada 5 min de la fotosensibilización (línea roja), seguida de fotoactivación por iluminación UV (365 nm, 1,0 mW cm−2) (línea azul). (c) Espectros de fluorescencia (λex: 340 nm) de 1 en las mismas condiciones que en (b). ( d ) Seguimiento temporal de las intensidades de emisión máximas a 420 nm en ( c ). Las barras rojas y azules indican los puntos de tiempo de iluminación con luces de 532 y 365 nm, respectivamente.

Los valores negativos de las energías libres relativas de formación calculadas en el nivel UB3LYP/6–311 + + G** en 1-O2 (− 0,66 kcal/mol en relación con 1 y 1O2) también garantizan la viabilidad de la formación de 1- O2 (Figura S8). Las observaciones espectroscópicas de absorción proporcionan información sobre los productos de reacción. La Figura 1b muestra los espectros de absorción de 1 registrados en función del tiempo bajo la fotosensibilización de RB. Las intensidades de las bandas vibratorias del antraceno a 390 nm y 370 nm disminuyen por la oxidación mediada por 1O2 del resto de antracenilo19,26. Después de la iluminación UV, la absorbancia alrededor de 290 nm aumentó notablemente, lo que sugiere la formación del endoperóxido 1-O226.

Sorprendentemente, se encontró que el rendimiento cuántico de fluorescencia de 1-O2 es ϕ ~ 0,03 y no es tan alto como el de las moléculas de sonda de 1O2 fluorogénicas disponibles en el mercado que forman el endoperóxido en forma fluorescente (ϕ > 0,5)5,7 aunque la parte del tinte original de 1-O2 (es decir, 7-amino-4-metilcumarina; cumarina 120) es muy fluorescente (ϕ = 0,62)19. Este resultado implica la gran posibilidad de aumento de la intensidad de la fluorescencia durante la detección de 1O2 y la existencia de una vía de relajación no radiativa en la fotoexcitación de 1-O2, que se analiza a continuación. Curiosamente, una iluminación de corta duración con luz ultravioleta (365 nm, 1,0 mW cm−2) tanto en la reacción cruda entre 1 y 1O2 como en el 1-O2 aislado indujo una notable mejora de la intensidad de la fluorescencia (Fig. 1c y d). Se produjo un aumento de 45 veces en la intensidad de la emisión desde el 1 de partida con una iluminación de luz UV de 3 min. Este cambio nos inspiró a comprender la formación de los productos en la reacción de 1 y 1O2.

Los cambios en las características de absorción y emisión entre el 1-O2 y los productos finales sugieren que la iluminación UV aceleró significativamente el cambio en la estructura molecular. La antraquinona es uno de los productos resultantes después de la iluminación UV debido a un reordenamiento oxidativo16,27,28,29, respaldado por el espectro 1H-NMR del 1-O2 aislado después de la iluminación UV (Figs. S6c y S6d). Se estima que la cuantificación de los productos descompuestos es 2:1 (cumarinas R-sustituidas: antraquinona, mol: mol) según las señales de RMN sin procesar después de la iluminación UV que se muestra en la Fig. S6b, donde las señales en 4.0–5.5 ppm son esperado para Hg de cumarinas R-sustituidas, y 8.22 ppm para los cuatro protones de antraquinona. Llama la atención que la fotoexcitación por parte del cromóforo, y no del endoperóxido como en el estudio anterior16,28, desencadena la generación de antraquinona. Los espectros de 1H-RMN mostraron los picos característicos del resto cumarina (2,3 y 5,97 ppm) (Fig. S6c). Sin embargo, las señales en la región aromática mostraron complejidad, lo que indica la formación de varios productos derivados de la fracción cumarina. Aislamos con éxito el intermedio de 1-O2 en condiciones de oscuridad, lo que produce un producto fluorescente que permite la detección fluorogénica controlada temporalmente de 1O2 por 1.

Para verificar aún más el mecanismo de reacción en la mejora de la fluorescencia inducida por UV, registramos los espectros de emisión de 1 en presencia de un eliminador de 1O2 NaN3 (Figs. 2a-d y S5)30,31. La Figura 2a muestra los espectros de emisión de la solución de muestra que contiene 1 y RB con 15 eq. de NaN3. Los espectros representan los cambios durante la fotosensibilización con el láser de 532 nm y la iluminación UV. La intensidad de emisión se mantuvo sin cambios durante la irradiación con láser de 532 nm y casi sin cambios con la siguiente iluminación UV (Fig. 2b). Se obtuvo un resultado similar en el experimento utilizando la solución de muestra purgada con argón antes de la iluminación (Fig. S3). Este resultado verifica la participación esencial de 1O2 para formar 1-O2.

Detección temporal controlada de 1O2 por 1. (a) Espectros de fluorescencia (λex: 340 nm) de una solución de 1 (10 µM) y RB (5 µM) antes y después de cada 5 min de fotosensibilización (532 nm, 50 mW) y fotoactivación con luz ultravioleta (365 nm, 1 mW cm−2) en DMF, y en presencia del secuestrante de 1O2 NaN3. ( b ) Intensidades de emisión relativas con seguimiento temporal a 420 nm. Las barras rojas y azules indican los puntos de tiempo de iluminación con luces de 532 y 365 nm, respectivamente. (c) Espectros de fluorescencia de una solución de 1 y RB en DMF antes y después de la fotosensibilización (532 nm, 50 mW) durante 30 min, seguido de la adición de NaN3 (150 µM) y fotoactivación con luz UV (365 nm, 1 mW cm−2). (d) Intensidades de emisión relativas trazadas en el tiempo a 420 nm de las soluciones de muestra que contienen NaN3 (negro) y sin NaN3 como experimento de control (rojo). ( e, f ) Los cambios inducidos por UV en la intensidad de emisión después de almacenar 1-O2 en diferentes tiempos que van desde 30 min a 24 h. Las flechas indican el punto de tiempo de inicio de la excitación de luz ultravioleta para cada condición.

Mientras tanto, el 1-O2 mostró una estabilidad sustancial frente al depurador de 1O2. Para verificar esto, se irradió una solución de muestra que contenía 1 y RB con el láser de 532 nm durante 30 min, y luego, 15 eq. de NaN3 y se iluminaron con luz ultravioleta. En este caso se observó el aumento de la intensidad de la fluorescencia inducida por UV (Fig. 2c y d). Por lo tanto, el 1O2 juega un papel importante solo en la formación de 1-O2 y no participa en la mejora de la intensidad de emisión provocada por la luz ultravioleta. Además, para investigar la contribución de la fotodimerización del resto de antraceno para la mejora de la intensidad de emisión10,20, examinamos la fotorrespuesta de 1 bajo iluminación UV en presencia o ausencia de RB (Fig. S9). En relación con la iluminación UV sobre 1-O2, se observaron pocos cambios en ambos casos, descartando la contribución significativa de la fotodimerización. Por lo tanto, la mejora de la intensidad inducida por la luz UV se debe a un proceso intramolecular, que sería la formación del producto fluorescente en lugar de la fotodimerización.

En particular, el 1-O2 es estable en condiciones de temperatura ambiente oscuro durante más de 24 h. El 1-O2 se almacenó en la oscuridad durante varios períodos después de la formación de 1-O2 por fotosensibilización de RB y luego se irradió con luz ultravioleta. Se encontró que el 1-O2 era estable, lo cual es evidente por la mejora inducida por UV de las intensidades de emisión de la muestra almacenada en la oscuridad durante 24 h o más (Fig. 2e y f). Examinamos su estabilidad térmica calentándolo a 100 °C durante 30 min al aire. Los espectros de emisión permanecieron sin cambios después del calentamiento, lo que indica la alta estabilidad térmica del 1-O2 (Fig. S10).

A continuación, se estudiaron las razones de la débil fluorescencia de 1-O2 a través de los cálculos DFT. La localización de HOMO y LUMO en la fracción cumarina de 1-O2 respalda la transición más factible en estos orbitales a través de la fotoexcitación (Fig. 3a). También es inductivo, la transferencia de electrones intramoleculares no es factible porque el resto antracenilo no está involucrado en los orbitales de frontera32. Para comprender los estados excitados y la vía de transición fotoinducida, se estudiaron las energías de excitación y los análisis orbitales de transición natural (NTO) (Fig. 3b y c). Los NTO, conocidos por describir orbitales de frontera compactos25, pueden representar propiedades de un electrón asociadas con la transición electrónica33. Las Figuras 3b y c muestran respectivamente los diagramas de energía de la energía de excitación de cada estado excitado y la transición electrónica más plausible desde el NTO ocupado más alto (HONTO; Fig. 3c, abajo, Fig. S10) al NTO desocupado más bajo (LUNTO; Fig. 3c, superior) en cada transición desde el estado fundamental (S0) de la molécula. Los cálculos sobre 1-O2 predicen varios estados excitados de triplete (T2-T5), que pueden poseer niveles de energía comparables al estado S1 (Fig. 3b). Se informa que la brecha de energía de < 0,37 eV es suficiente para facilitar el cruce entre sistemas (ISC) a través de vibraciones moleculares a temperatura ambiente33. Además, la contribución de los electrones en el átomo de nitrógeno no enlazante facilita el ICS según la regla de El-Sayed34, que admite una transición favorable en 1nπ* → 3ππ*. Tal electrón a cargo se ve en el átomo de nitrógeno tanto en NTO de 1-O2 (en los casos de S0 → S1 y S0 → T5) como en HONTO de 1-O2 (S0 → T3) (Fig. 3c). En consecuencia, se racionalizan los niveles de energía comparables entre los estados S1 y T2-T5 y la transición 1nπ* → 3ππ* que se origina de los electrones en el átomo de nitrógeno puede desempeñar un papel crucial en el cruce eficiente entre sistemas que conduce al enjaulamiento de la emisión en 1-O2.

Cálculos de DFT en 1-O2 en el nivel de teoría UB3LYP/6–311 ++G** con campo de reacción autoconsistente (SCRF) donde DMF es el solvente. (a) HOMO y LUMO. (b) Diagramas de energía de los estados excitados calculados. (c) Orbitales de transición natural (NTO) de las transiciones más probables. Las flechas negras indican la dirección de la transición. Los valores acompañados indican los coeficientes que se correlacionan con la probabilidad de transición, donde 1 y 0 son los más y los peores probables.

Para dilucidar aún más el papel de la estructura molecular de 1 en la formación de 1-O2, examinamos diferentes sustituyentes en la novena posición del antraceno (Fig. S1). En 9-metilantraceno, solo se detectaron disminuciones en la intensidad de emisión y la absorbancia mediante la fotosensibilización y la siguiente iluminación UV (Fig. S12). Este resultado apoya que el resto de cumarina juega un papel importante en la mejora de la emisión. Para descartar la contribución del átomo de hidrógeno en el grupo amino, examinamos un derivado N,N-dialquilado de 1 (2) (Figs. S1 y S2). La mejora de la fluorescencia inducida por UV se observó en 2 como en el caso de 1 (Fig. S13). Estos resultados sugieren que la contribución del átomo de hidrógeno es despreciable. El marco de antraceno jugaría un papel crucial en el logro de la mejora de la intensidad de emisión inducida por UV. Además, los cálculos de DFT concluyen que el resto de antracenilo sustituido contribuye a la baja fluorescencia única de 1-O2, que es definitivamente diferente de las otras moléculas sensoras de 1O2 de tipo donante-aceptor informadas hasta ahora. Por lo tanto, es un excelente ejemplo que muestra la propiedad de encendido/apagado de la fluorescencia lograda por la ingeniería de moléculas en estado excitado.

La EPR es una de las técnicas más utilizadas para estudiar las reacciones en las que interviene el 1O235,36. Sorprendentemente, la iluminación UV (365 nm) desencadena la liberación de 1O2 en paralelo con la mejora de la intensidad de la fluorescencia, como lo demuestran los resultados de EPR (Fig. 4) correlacionados con los resultados de fluorescencia y absorción. Se iluminó una solución que contenía 1 y RB en presencia de una sonda giratoria TEMP, que tiene la amina estéricamente impedida para monitorear 1O2 ya que la oxidación de la sonda genera un radical N-oxilo activo en EPR, TEMPO36. Los espectros EPR se registraron antes y después de la iluminación UV después de la fotosensibilización por RB. Se observó una mejora notable de la intensidad de la señal EPR, que indica la formación de TEMPO, después de la iluminación UV (Fig. 4a yb). Los experimentos de control sin la fotosensibilización de RB no dieron ninguna mejora de la señal EPR provocada por la iluminación UV (Fig. 4c y d).

Mediciones de EPR en la solución de muestra de 1 y RB. ( a ) Espectros EPR de la solución de muestra de 1 y RB (2: 1, mol / mol) registrados bajo la iluminación de una lámpara de xenón (filtro de paso largo para 480 nm, 30 min, 50 mW), y luego TEMP fue agregado. Los espectros se registraron: (izquierda) antes y (derecha) después de la iluminación UV (365 nm, 10 min, 2 mW cm−2). La señal del triplete que se ve en la figura de la izquierda corresponde a la señal residual de TEMPO en TEMP. (b) El esquema de reacción correspondiente para (a). (c) Espectros EPR del experimento de control solo con iluminación UV de una solución de 1, RB y TEMP (2:1:1000, mol:mol:mol): (izquierda) antes y (derecha) después de la iluminación UV (365 nm, 10 min, 2 mW cm−2). (d) El esquema de reacción correspondiente para (c).

También verificamos que ni 1 ni RB generan 1O2 bajo la iluminación UV (Fig. S14), y TEMP en sí no produce ni libera 1O2 (Fig. S15). Además, los mismos fenómenos, la detección de 1O2 solo después de la fotosensibilización de RB en presencia de 1, también se observaron usando SOSG o SiDMA (Figs. S16 y S17). Debido a que la detección de 1O2 por SOSG también se observó con la eliminación de O2 después de la fotosensibilización, se indicó la liberación de 1O2 de 1-O2 (Fig. S17b). Por lo tanto, se concluyó que la fotoactivación libera el 1O2 enjaulado en 1-O2, junto con la formación de productos fluorescentes (Figs. 1a y S6). Además, utilizamos el sensor comercial SiDMA para examinar la liberación de 1O2. La absorbencia de SiDMA disminuye y desaparece (Fig. S18).

Cabe señalar que la longitud de onda de la luz aplicada es significativamente más larga (hv: 365 nm), en la que el endoperóxido de antraceno no posee absorción óptica, que las de los informes anteriores que muestran la liberación fotoactivada de 1O2 por la iluminación (hv: 282 nm )16 sobre el resto antraceno16,26. Además, la liberación también fue detectada por excitación de dos fotones. La molécula de colorante enlazada de 1, cumarina, cambiaría la longitud de onda utilizable de la luz para la liberación fotoactivada del endoperóxido. El factor de mejora de la señal EPR es ca. 50% en relación con el control usando TEMP y RB sin 1 (Fig. S14), lo que sugiere ca. 50% 1-O2 1O2 fotoliberado. El 50 % restante de 1-O2 se convertiría en el derivado de cumarina fluorescente como se mencionó anteriormente con las mediciones de 1H-NMR o sería atrapado nuevamente por 1 sin reaccionar en la solución de muestra. Se estima que el rendimiento cuántico de fotoliberación de oxígeno singlete es del 1,6 % en función del número de fotones absorbidos (320 nmol) y el 1O2 detectado (10,0 nmol × 50 % = 5,00 nmol).

Los sistemas moleculares activos NIR prometen fototerapia, administración de fármacos mediada por fotodesenjaulado y reacciones químicas eficientes debido a la permeabilidad de las células y los tejidos a la luz NIR37,38,39,40. En este contexto, investigamos la liberación de 1O2 a partir de 1-O2 bajo la activación de un láser NIR bombeado y pulsado, ya que las cumarinas poseen una sección transversal moderada de absorción de dos fotones41. Primero, verificamos que la excitación de un fotón bajo la excitación del láser de 404 nm activaba -O2 (figura S19). Luego, examinamos la fluorescencia y las características estructurales moleculares del 1-O2 durante la excitación de dos fotones con un láser pulsado de 800 nm (Coherent Mira 900 con una potencia máxima de 7,4 × 1015 W). Aquí, después de la fotosensibilización de RB en una solución de muestra que contenía 1 y RB con 532 nm, aplicamos la luz NIR. Como resultado, 1 mostró una mejora triple en la eficiencia cuántica de fluorescencia después de 40 min. Esta mejora sugiere la liberación de 1O2 por la fotoactivación mediada por absorción de dos fotones de 1-O2 (Fig. S20) donde también se espera que la eficiencia de liberación de oxígeno singulete sea ca. 1,6% en relación con los fotones emparejados inducidos. La liberación de 1O2 activada por luz NIR y controlada temporalmente proporciona un uso prometedor de tales díadas para la entrega de 1O2 específica del sitio para varios campos como la química, la ciencia de los materiales y la biología.

Revelamos las propiedades únicas de un sistema donador-aceptor de antraceno-cumarina (1) durante las reacciones con 1O2. La capacidad de detección de 1O2 fluorogénico de 1 se desbloquea mediante el suministro de energía adicional mediante luz ultravioleta de baja intensidad o luz NIR de baja energía después de la captura de 1O2 para formar 1-O2. El intermedio 1-O2 es estable frente a los secuestradores de 1O2 y las altas temperaturas en la oscuridad. A diferencia de las moléculas unidas a antraceno reportadas en la forma de endoperóxido, el 1-O2 es más bien no fluorescente. Atribuimos la mejora de la intensidad de la fluorescencia activada por foto al reordenamiento molecular y al cruce único entre sistemas en 1-O2. Se observó una liberación fotoactivada de 1O2 mediante iluminación con luz UV/NIR en la molécula de colorante en 1-O2 con un rendimiento de ~ 50 % utilizando espectroscopia EPR. Los cálculos de DFT respaldan que los estados excitados únicos y los orbitales moleculares de 1-O2 ofrecen un control temporal sobre la captura, el almacenamiento, la liberación y la detección de 1O2. Los hallazgos en el presente estudio proporcionan información valiosa en la ingeniería de estados fotoexcitados para crear nuevos sensores moleculares fotofuncionales. También allanará el camino para la utilización espacial y temporalmente controlada de 1O2 en áreas amplias como las reacciones químicas mediadas por 1O2 y la terapia fotodinámica.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y su archivo de información complementaria.

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Reconocemos el apoyo financiero de MEXT bajo la subvención JSPS Grant-in-Aid for Scientific Research B (19H02550 para VB y 21H0175301 para YT), para Challenging Research (Exploratory) (21K19036 para YT) y JSPS Dynamic Alliance for Open Innovation Bridging Humanos, Medio Ambiente y Materiales.

Estos autores contribuyeron por igual: Devika Sasikumar y Yuta Takano.

Escuela de Graduados en Ciencias Ambientales, Universidad de Hokkaido, N10, W5, Sapporo, 060-0810, Japón

Devika Sasikumar, Yuta Takano, Hanjun Zhao, Reiko Kohara y Vasudevanpillai Biju

Instituto de Investigación de Ciencias Electrónicas, Universidad de Hokkaido, N20, W10, Sapporo, 001-0020, Japón

Yuta Takano y Vasudevanpilai Biju

Departamento de Química, Escuela de Graduados en Ciencias, Universidad de Kobe, 1-1 Rokkodaicho, Nada-Ku, Kobe, 657-8501, Japón

Morihiko Hamada y Yasuhiro Kobori

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VB concibió la idea dirigió el proyecto. DS, HZ, RK e YT sintetizaron las moléculas y adquirieron y analizaron los datos. DS, MH y YK realizaron experimentos EPR. VB, DS y YT escribieron el manuscrito. Todos los autores contribuyeron a la edición del manuscrito. DS y YT contribuyeron igualmente a este trabajo.

Correspondencia a Yuta Takano o Vasudevanpilai Biju.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Sasikumar, D., Takano, Y., Zhao, H. et al. Enjaulamiento y liberación fotoactivada de oxígeno singulete mediante ingeniería de estado excitado de sensores moleculares vinculados a donador-aceptor de electrones. Informe científico 12, 11371 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15054-4

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Recibido: 30 Abril 2022

Aceptado: 17 junio 2022

Publicado: 05 julio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15054-4

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